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●愛吃海鮮,竟是長期頭痛的原因?
●不菸不酒生活單純,卻依然難逃肺腺癌的魔爪?
●難以捉摸的自由基,原來是誘發癌症的罪魁禍首?
●其實,毒物早就侵蝕了你的健康,你卻渾然不覺!
空氣汙染、過度用藥、塑化劑、農藥、細菌、殺蟲劑……毒物就在我們生活周遭、無孔不入,傷害身體重要器官,甚至會在體內累積,造成神經系統受損、慢性中毒,甚至引發癌症。
一年又一年,罹患癌症與神經受損的病人數量逐年攀升、生活中要預防的汙染毒物越來越多,癌症、腫瘤、失智症、突變逐紛紛找上門,這一切都是毒物惹的禍!
事實上,強壯健康的人體擁有抵抗毒物的基本能力,肝臟、腎臟內的細胞分子,勤勞地將毒物透過生物轉化排出體外。然而,現代人生活在充斥毒物的社會,連不小心中了毒都渾然不覺,導致體內的健康細胞受損,長期累積下來就會引發病變。舉凡造成癌症的細胞突變、誘發腫瘤的DNA損傷,最根本的原因,就是因為你中了毒!
然而,什麼樣的物質可以被稱為毒物?它會如何進入人體?進入人體後又會在哪些器官內累積?毒物跟藥物的差別又在哪?我們該如何達到預防勝於治療的目標?
為了解答這些疑惑、重建最全面的毒理學知識,毒理專家招名威教授,透過解析毒物的分類、侵害人體的方法、人體的應變之道,深入淺出的探討生活周遭的各類毒物,讓你徹底遠離慢性中毒!
●讀完這本書你會學到的:
1.毒物的定義為何?藥物跟毒物的差異在哪?
2.日常生活中哪些地方有毒?又該如何防備?
3.毒物如何進入人體?會累積在人體的那些器官?
4.慢性中毒是指什麼?有辦法解除慢性中毒的症狀嗎?
5.人體是否有因應的排毒細胞?該如何增強人體的抗毒能力?
6.細胞是如何受損誘發癌症?自由基就是導致疾病的罪魁禍首?
7.細胞有自我修復功能嗎?為何細胞死亡也是保護身體的方式?
※※
《毒理學全書》新書座談會
陽光、空氣、水:原來這些都有毒?
主講人:招名威(毒理學教授、美國毒理學會認證毒理專家、本書作者)
時間:4/8(六)下午3點~5點
地點:金石堂汀州店(台北市中正區汀州路三段184號)
招名威教授
又稱「毒理威廉」,中原大學生科系副教授,美國毒理學會認證毒理專家(Diplomate American Board of Toxicologist),研究專長領域為分子毒理醫學,著重於各式毒物對人類健康之影響與其防治工作,5年內發表毒理醫學領域的國際期刊文章已超過45篇,研究工作成果傑出,也獲得科技部優秀人才獎勵。
自2012年於美國麻省理工學院完成其博士後研究員訓練後返台加入中原大學團隊,致力推動PM2.5毒理學教育及毒理科普知識資訊平台,結合當下空氣汙染與食安議題適時提供民眾正確毒理資訊。
威廉是少數可以將毒物科研知識與實務結合的專家,擅長以簡單的方法解說毒物致病知識、健康食品保養美容等健康議題,加上橫跨毒理醫學的專業背景,常受邀至各大媒體、廣播節目,以及全台各大企業、社團和校園演講,已成為新一代最受觀眾矚目的毒理專家。
推薦序 普通人的毒理學敲門磚 臺灣毒理學學會理事長 王應然
推薦序 揭開毒理學迷霧的第一步 國家衛生研究院研究員 林嬪嬪
推薦序 在充滿毒物的環境裡趨吉避凶 臺灣大學生化科技學系兼任教授 許瑞祥
自序
第一章 毒理學概論
毒理學跟我們有什麼關係?
中毒的管道
從對毒理學的認知防止中毒
☆毒物的排放,你我都有責
第二章 毒理學的「劑量」概念
引發毒性反應的因素
不同種類的劑量與毒性反應關係
☆水喝多了也會中毒?一切都跟劑量有關
第三章 各種毒性試驗的標準與概況
為何要做毒性測試
依據暴露時間差異為基準的毒性測試
☆毒性測驗比較
依據發育及生殖毒性為基準的毒性測試
依據誘突變性為基準的毒性測試
☆現今較為知名的突變案例
依據致癌性為基準的毒性測試
依據免疫毒性為基準的毒性測試
☆常見的自體免疫疾病:失智症
其它毒性測試
第四章 人體如何面對毒物的入侵?
毒物進到細胞的方式
吸收:毒物被人體吸收的途徑
分布:毒物散布到全身的過程
☆大腦的保護機制:腦血管障壁
☆胎盤如何保護腹中的孩子?
代謝:讓毒物失去能力的方式
排泄:排出毒物的最後一關
人體自身的排毒機轉:麩胱甘肽
第五章 毒性如何侵蝕身體機能?
如何評估毒性的效果
毒物與標靶分子間的關係
造成的後果
細胞分子自體修復的方法
第六章 我們會遇到的毒
食品添加物:飲食中常見的化合物
塑膠毒素:現代文明的新危機
☆生活中的塑膠毒物
亞硝酸鹽:一不小心就會致癌?
☆預防亞硝胺毒性的方法
黃麴毒素:導致死亡的霉菌
☆如何預防黃麴毒素?
農藥:農產品中隱藏的殺手
☆巴拉刈禁不禁?
☆正確清洗蔬菜,避免農藥殘留
細菌:食物中毒的原因
☆如何避免細菌性食物中毒?
酒精:小心享樂之時卻不慎中毒
藥物:不當服用便會成為毒
肥胖也是一種中毒
☆如何減重?
第七章 環境中的毒物與防毒觀念的養成
陽光:來自太陽的輻射毒物
☆防止紫外線傷害的正確方式
☆你知道嗎?其實太陽眼鏡也會過期!
空氣:飄散在空氣中的汙染物質
☆開車時會昏昏欲睡,小心你其實中毒了!?
水汙染:被我們喝下去的重金屬與塑料微粒
☆一不小心就會鉛中毒!?
改善生活的防毒關鍵
1.毒物進到細胞的方式
皮膚、肺部與消化道扮演了阻隔外界物質進入人體的主要障壁,因此毒物必須要穿越一個或好幾個障壁,才能進到人體發揮有害作用,但腐蝕性的化學物質(酸、鹼、鹽、氧化劑)則例外,它們可以直接在接觸點起作用,造成中毒反應。
透過任何主要障壁進入血液內的有毒物質有可能會分布全身,甚至造成特定部位損傷,而這種部位我們稱為標的器官或標的組織,一種化學物質可能會有多個標的器官,不同的化學物質也可能會有相同的標的器官。例如,微囊藻毒素(microcystin)是一種有害的藍藻毒素,它能以人類載體蛋白為媒介,選擇性聚集在肝臟中,從而促進肝細胞的吸收,並透過抑制肝臟細胞內的蛋白磷酸酶PP1和PP2A而引發肝臟中毒。然而,這種很明確又有標的性的毒素,不一定會遵照著毒性劑量的高低而改變,如果毒素未抵達這些標的組織(肝臟以外的器官),即便毒素的濃度很高,仍未必會引發中毒。例如,雙對氯苯基三氯乙烷(dichlorodiphenyltrichloroethane,DDT)是一種氯化烴類殺蟲劑,它的標的組織是內分泌腺體,但是當它跑到脂肪後就很容易貯存在那,即使累積濃度很高,對脂肪仍沒有明顯的毒性。
營養物質吸收量少或吸收率低,都可能會導致營養不良,毒物也是一樣的道理,吸收率低很容易導致毒物吸收不良,或是達不到中毒劑量,因此有毒物質在一些潛在的標的部位可能永遠無法達到致毒的濃度。像是前述的微囊藻毒素的例子,當致毒性累積濃度低,或是肝細胞的接收器數量不足(如有機陰離子運輸多肽1b2[Organic anion transporting polypeptide 1b2, Oatp1b2]這種關鍵載體標的數量少),便會導致去對接微囊藻毒素的數量低,引發肝毒性的強度就會減弱。同樣的,毒性小的另外一個可能性便是,即便毒物已被充分吸收,若人體本身可以針對此有毒物質迅速進行生物轉化,也是可以快速排除毒性並阻止其累積到致病濃度,進而避免中毒。
外來物質動向的過程是相互關聯與影響的,我們將介紹吸收、分布、排泄的流程與種類,並強調此過程的功能特性及分子幾轉。在此之前,由於毒物接觸人體的所有過程中,首先都會涉及通過細胞膜,因此我們首先要討論這個最重要且最無所不在的天然障壁,以及讓毒物進到體內細胞的幾種運輸方式:
(1)直接穿透
很多毒物都會直接穿過細胞膜,如穿過皮膚的上皮層、肺部呼吸道或胃腸道(gastrointestinal,GI)的薄細胞層、微血管內皮層等,到達標的器官的細胞內部。然而,什麼樣的物質可以直接穿過細胞膜,端看這個物質的特性,以及化合物與細胞膜性質相似的程度。細胞膜的基本單位為脂雙層,主要由磷脂、醣脂、膽固醇組成,而它們構成的主要單位磷脂層,則是由親水的極性頭部與疏水的脂質尾部組成。
疏水性交互作用是形成細胞膜脂雙層構造的主要驅力,細胞膜的流體特性主要由不飽和脂肪酸的結構及相對豐度所決定。細胞膜中所含的不飽和脂肪酸越多,便越像液體,從而促進更快速的主動或被動運輸。由此可知,要直接穿過細胞膜,物質的本質上要是疏水性的,因為親水性的物質得透過站在細胞膜表面的「通道」才可以穿過細胞膜。
細胞膜障壁具有不同的滲透性,可調節進入或離開細胞的物質,而毒物大多以不消耗能量的方式直接跨越細胞膜,包括小分子量、疏水性、低極性等性質,都是決定有毒物質是否可滲透細胞膜的因素。
(2)被動運輸
被動運輸是簡單擴散作用的一種。菲克定律(Fick’s law)指出化學物質可以從較高濃度的區域移動至較低濃度的區域,且無須消耗任何能量,許多毒物便是透過簡單擴散的方式穿越細胞膜,像是親水性小分子便透過水性孔滲透細胞膜,在細胞旁擴散並直接進入細胞,而疏水性小分子則會跨過細胞膜的脂質層擴散進入。親水分子越小,便越容易透過水性孔簡單擴散穿過細胞膜,因此,像是酒精(乙醇)就會從胃腸道迅速吸收至血液中,並透過簡單擴散,迅速從血液分布至全身。
對於脂溶性較大的有機分子,穿越細胞膜的速率一般是與其本身的脂溶性有關。脂溶性通常由辛醇/水分布係數P決定,P的定義是平衡條件下有機相和水相中化合物濃度的比例,通常是以對數形式表記為log P。相對於評估潛在的細胞膜的滲透性,log P是非常有用的物化參數,若其值為正值,分子即是高脂溶性;相反地,負值就是低脂溶性。舉例來說,如胺基酸就是高度水溶性,log P值為負,而環境汙染物DDT和戴奧辛的脂溶性就很高,表示非常容易滲透通過細胞膜。
(3)pH值差異的影響
一般而言,不同器官間的pH值不同,進而影響了有毒物質的形態以及進入人體的比例。舉例來說,在低pH值下,弱有機酸,例如防腐劑苯甲酸,大部分為非游離態。在pH值為4時,正好有50%的苯甲酸為游離態,50%為非游離態,形成平衡狀態。然而,隨著pH值增加,會有越來越多的質子被羥基中和,苯甲酸持續解離,直到幾乎全數為游離態。由於通過細胞膜的通道極度限於非游離態,在這個例子中,苯甲酸在酸性環境下更容易穿過細胞膜。
(4)特別方式
許多化合物是無法使用簡單的擴散、過濾、pH值調控來穿過細胞膜,像是化合物太大而無法通過水性孔,或者太難溶於脂質而無法滲透通過細胞膜。因此,這類化合物會裝載在與細胞膜相關的「載體蛋白」上,利用載體蛋白調控化合物主動轉移和促進化合物轉移的功能,來幫助後續的傳輸作用。
載體蛋白透過主動運輸的方式,來影響外來有毒物質的吸收或排出。主動運輸需要消耗能量,並可逆向傳輸物質,從低濃度的地方傳輸到高濃度的地方,強迫細胞去吸收某些已達到飽和狀態的物質。腦部吸收葡萄糖便是這個道理:葡萄糖運輸是由胃腸道穿過腸上皮的底側膜,從血漿進入紅血球,再從血液進入中樞神經系統,整個運輸過程是藉由葡萄糖載體蛋白逆向濃度梯度,反向擴散傳輸。
2.吸收:毒物被人體吸收的途徑
有毒物質穿過上述器官進入血液循環系統的過程稱為吸收,主要負責的部位是胃腸道、肺與皮膚。但是,如果透過特殊途徑,化學物質也可能從其它部位吸收,例如皮下組織、腹膜或肌肉。像是實驗人員和醫療專業人員經常區分屬於藥物的腸內給藥和屬於其它外來物質的腸道外給藥:腸內給藥包括與消化道有關的所有途徑(舌下、口腔、直腸),而腸道外給藥就含括其他所有途徑(靜脈、腹膜腔、肌內、皮下等)。
(1)經由胃腸道
胃腸道是吸收毒物最重要的部位之一,不只是人類,許多環境中的毒物進入動物後,就會累積在動物體內,間接進入食物鏈。有趣的點在於,胃腸道雖可視為人體的內管道,但胃腸道的內容物仍屬於「體外」,因此,除非有毒物質具有直接的腐蝕性或刺激性,否則胃腸道中殘留的毒物雖然可能會損害胃腸道的細胞,但通常直到毒物被吸收後才會產生全身性損害。
整個胃腸道消化系統都會吸收毒物,包括口腔與直腸。這也是為何儘管大多數藥物為口服,但也有像是硝化甘油這樣的藥物是經由舌下給藥,或是其它藥物以直腸栓劑形式給藥。然而,很多因素會影響毒物從胃腸道吸收的多寡,你有沒有想過為何同樣屬於重金屬的毒物,粉狀卻比塊狀來得毒性更高?
如果毒物是有機酸或鹼,在胃腸道中可能以脂溶性最強(非游離)的形態進行簡單擴散而被吸收,這是因為胃液為酸性(pH值約為2),而腸內容物幾乎為中性,所以在胃與腸這兩個區域中,弱有機酸或鹼的脂溶性可能顯著不同。舉例來說,弱有機酸(例如苯甲酸)在胃中主要是非游離態(脂溶性),在腸中則主要是游離態,因此,與腸相比,弱有機酸更容易從胃吸收。相比之下,雖然有機鹼(非常弱的有機鹼除外)在胃中可能呈游離形態,但有機鹼更可能以非游離態存在於腸中,代表此類化合物的吸收主要發生在腸內而不是胃。然而,上述根據韓德生方程式的計算結果,並非絕對確定吸收率,因為仍必須考量其他因素,例如,在腸的中性pH中,只有1%的苯甲酸以脂溶性形式存在,因此可知,腸道缺乏吸收這種有機酸的能力。但是,吸收是一個動態過程,血液不斷從腸道固有層中去除苯甲酸,並且根據質量作用定律(law of mass action),非游離態的平衡將始終保持在1%,使腸道可持續利用苯甲酸進行吸收。此外,藉由簡單擴散的吸收也與表面積的大小有關,由於絨毛與微絨毛放大了小腸的表面積,使得小腸吸收苯甲酸的總容量大增,而這個原理同樣適用於所有從腸吸收的弱有機酸。
許多種外來物質載體蛋白在胃腸道中會有特異化的表現,表示外來物質載體蛋白會特別增加或減少胃腸道中外來物質的吸收效率,像是腸道中有少數載體蛋白被認為會影響吸收,並且有充分的證據證明它們會影響生體可用率,像是PEPT1、OATP2B1、MDR1(p-醣蛋白,PgP)。
特別的是,胃腸道主動吸收的毒物數量不多,大多數的毒物都是以簡單擴散方式進入人體。儘管脂溶性物質普遍比水溶性物質能夠更快速、更廣泛地被吸收,但在某些部位則例外,舉例來說,如果誤食水溶性重金屬類的物質,約10%的鉛、4%的錳、1.5%的鎘、1%的鉻鹽會被口腔吸收,然而,只要誤食的化合物有劇毒,即使少量吸收的物質也會產生嚴重的全身反應。目前而言,某些非脂溶性化合物被吸收的機制尚不清楚,但似乎低分子量的有機離子(<200 Da)可以透過細胞間隙轉移,即透過細胞間緊密連接處的水性孔被動滲透,或透過主動運輸穿過黏膜障壁,直接造成毒性傷害。
除了毒物本身的特性,毒物粒子的體積大小也會影響吸收,例如較大的或不溶於水的粒子和微粒物質可以從胃腸道上皮吸收。然而,並不是粒子體積越大吸收就越好,事實上尺寸與吸收成反比,吸收隨著粒徑的減小而增加,這就解釋了為什麼體積較大的金屬汞在口服時相對無毒,以及為什麼粉狀砷比粗顆粒的毒性更強。
總體而言,毒物從胃腸道吸收的狀況取決於其物理性質,包括脂溶性及溶解速率。儘管脂溶性增加會使毒物的吸收增加,但是脂溶性極強的毒物不太可能溶解在胃腸道內的水性液體中,使得胃腸道不太可能吸收。同樣地,如果毒物是固體並且相對不溶於胃腸道液體,毒物與胃腸道黏膜的接觸也很有限,吸收率便很低。除了化合物本身的特性外,還有許多與胃腸道本身有關的因素會影響外來物質的吸收,這些因素包括pH值、胃腸道內的食物、消化酵素、膽酸和細菌微菌叢的存在,以及胃腸道的活動性和滲透性。畢竟毒物可能會被胃酸水解,由胃腸道中的酵素進行生物轉化,或被該處的微生物群修飾為不同於原構化合物毒性的新化合物。例如以蛋白質為主的蛇毒就會被胃腸道的消化酵素分解,所以相對於靜脈內暴露,口服的毒性要小得多。
(2)經由肺部
毒物在暴露吸入之後會產生的中毒反應分為兩種,像是急性的一氧化碳中毒,和慢性的矽肺病,毒性差異是由於空氣中的毒物在肺中吸收或沉積所致。肺部吸收的主要毒物是氣體(例如一氧化碳、二氧化氮、二氧化硫)、具揮發性或易揮發液體的蒸氣(例如苯和四氯化碳)和氣溶膠。由於氣體和蒸氣的吸收與氣溶膠的吸收不同,所以會導致毒性反應有所不同,主要又分為氣相物質與懸浮微粒兩種。
A.氣相物質
氣相物質分為單純的氣體和物質的蒸氣形式,而大多數有機溶劑都會蒸發並產生蒸氣,有些固體也可能昇華成氣態。蒸氣壓是在封閉系統中,由蒸氣在其自身液體上方施加的壓力,因此蒸氣壓高的液體較容易蒸發,而常聽到的具揮發性毒物,便是指在室溫下蒸氣壓高容易蒸發的有毒物質。
人體吸入的氣體主要由肺吸收,但吸入後,氣體首先會通過鼻子,並經過卷軸狀、構造簡單且有上皮襯裡的鼻甲過濾,增加了暴露的表面積。由於鼻子的黏膜有覆蓋一層流體膜,如果該氣體分子非常易溶於水或與細胞表面成分發生反應,就會滯留在鼻部,不會到達肺部,容易造成上呼吸道的傷害。由此可知,鼻子到咽喉都是可溶於水及反應性高的氣體的「淨化器」,阻止氣體進入肺部造成傷害,也會刺激人們警覺吸到了「不正常的」味道和氣體。然而,儘管這個淨化器有助於減少全身暴露的風險或保護肺部,但也增加了鼻子受到不良影響的可能。甲醛和乙酸乙烯酯這些容易揮發的氣體就是這樣,這些物質在人類身上都會引發鼻腔刺激性傷害。
肺中氣體的吸收,與化合物在腸道和經皮膚吸收的情況不同,肺中氣體透過細胞膜的擴散並不會影響肺部吸收氣體的速率,所以因應環境pH值的解離以及分子的脂溶性特徵並不重要,原因有三:首先,游離分子的揮發性極低,在正常的環境空氣中濃度不高。其次,I型肺細胞(就是位於肺泡上的上皮細胞)非常薄,微血管與肺細胞緊密接觸,因此化學物質擴散的距離非常短,不受外界影響。第三,被肺部吸收的化學物質能快速透過血液擴散,迅速進入我們體內。
氣相物質被吸入肺部時,小分子從肺泡腔擴散到血液中然後溶解,除了某些對特定身體成分具有特殊親和力的氣體(例如一氧化碳與血紅素很容易會結合)以外,吸收氣體並釋放毒性的途徑,通常都還是以溶解到血液為主。由於吸入的氣體仍會與肺泡中的血液接觸,因此對於溶解率較高的化合物來說,分子越多花費的時間便越多,如果氣體還具有較高的組織親和力(例如較高的脂溶性),則可能需要更長的時間。但有一個條件會改變時間的限制,就是呼吸速率,我們可以藉由增加呼吸頻率,大大提高吸收速率,就可以加快毒物散布到體內各處。
B.氣溶膠及懸浮粒子
氣溶膠和懸浮微粒主要也是經由呼吸道進入我們的身體,也有一小部分會透過飲食而從消化系統進入,或者是透過皮膚接觸進入人體。PM2.5被我們吸入體內後,因為粒徑很小,在體內被清除的機率很低,停留在身體的時間相對就很高;也因為粒徑很小,所以不會刺激肺部纖毛以及上呼吸道的排外機制,很容易就可以抵達肺部深處,穿過肺泡細胞和肺泡上的微血管管壁細胞,進而直接穿透至血液循環裡,造成可能的心血管疾病。因此,一般來說,粒徑越小、沈積地點就越深層,清除所需的時間就越長,這些有毒致癌物也就越容易滯留在人體內造成更多的危害。
氣溶膠和微粒沉積在哪裡主要取決於粒子大小,通常粒子越小,就會沉積至氣管越深處。5微米(μm)或更大的粒子稱為「粗粒子」,通常沉積在鼻咽區域,像是鼻子無纖毛的前側或喙側,直到擦拭鼻子、擤鼻涕或打噴嚏才會除去。若沉積在有纖毛的鼻表面黏液毯,則藉由纖毛的運動移除較不溶於水的微粒子,這些粒子和經由嘴吸入的粒子可以在數分鐘內被吞下,其中可溶性粒子會溶解在黏液中並被帶到咽部,或者可以透過鼻上皮吸收到血液中。
直徑約為2.5微米(μm)的微粒物質(稱為「細粒子」),也是大家熟知的PM2.5,主要沉積在肺部氣管支氣管區域,可藉由呼吸道纖毛部分中黏液層的逆行運動將其清除(也稱為黏膜纖毛活動梯)。一般而言,纖毛推動黏液運動是一種快速而有效的運輸機制,但在呼吸道的不同部位,纖毛推動黏液運動的速率有所不同,測量顯示其傳輸速率在每分鐘0.1至1公釐之間,使清除的半衰期落在30和300分鐘之間。讓人意外的是,咳嗽和打噴嚏都會大大增加這些有毒物質進入口腔的速度,最後,粒子可能會吞入胃腸道並吸收。
1μm及以下的粒子能穿透至肺泡囊中。超細粒子或奈米粒子(特別是尺寸約為10至20 nm的粒子)最有可能沉積在肺泡區域。這些極小的粒子被肺泡巨噬細胞清除後,可能會被血液吸收或藉由淋巴管清除,但極大部分的極細懸浮微粒很可能會停在肺泡區域,長期累積,導致一些其他肺部的病變。
粒子體積除了是決定肺部累積量的主要因素外,隨著粒徑的減小,空間中的粒子數便會增加,粒子的總表面積也會增加,代表奈米粒子會大量集中於肺部。然而,奈米粒子的表面性質,可能是比粒子的大小或表面積更重要的潛在毒性決定因素。奈米粒子如何影響毒性反應,尤其是其動向(以及影響動向的因素,包括大小、組成、表面結構、表面官能基改質、溶解度、聚集),是毒理學和人類健康影響研究的主要領域。
(1)經由皮膚
皮膚是最大的身體器官,能幫助身體隔絕環境,是相對良好的障壁。整體而言,人類皮膚會接觸到許多有毒化學物質,但當暴露於毒物時,毒性通常受到皮膚「相對不可滲透」特性而受到限制。
皮膚主要分為兩層:表皮層及真皮層。表皮是最外層,包含具有代謝能力且能夠分裂的角質細胞。表皮層下的生發層中有許多的增殖角質細胞,它們會將成熟的角質層向上推,直到它們到達最外層,即成為角質層。成年人的角質層大約每3至4週更新一次,這個複雜的過程涉及細胞內基質的脫水和聚合作用,形成充滿角蛋白的乾細胞層,對於毒物來說滲透性低,相對而言就可以防止液體從體內流失,同時也是防止外來毒物進入體內的主要障壁。
真皮層位於表皮層之下,主要由成纖維母細胞組成。真皮層還包含為真皮和表皮提供血液以及將吸收的化合物運輸至體內的血管網路。雖然解剖學上控制整個皮膚吸收的主要區域是角質層,但毒物也可由真皮層上附屬的組織來吸收,包括真皮層中的汗腺、皮脂腺和毛囊。其中,汗腺和毛囊散布在皮膚上的密度各不相同,這些附屬器官不超過整個皮膚表面總橫切面面積的1%,但是說穿了,這就是個防堵的漏洞,因為毒物通過這些區域的速度比通過角質層的速度快得多。
與胃腸道和肺部的複雜性相比,進入人體皮膚是更簡單的滲透方式,因為能否穿過角質層便是決定性的關鍵,因此所有毒物皆會藉由被動擴散穿過角質層以及汗腺、皮脂腺和毛囊等組織。一般而言,脂溶性化合物更容易被吸收並穿過角質層,水溶性化合物的滲透受限則較多;而非極性毒物在皮膚中的擴散程度與脂溶性成正比,與分子量成反比。但是,儘管脂溶性化合物可能更容易通過角質層,但其通過真皮的速度可能會受限,相較之下水溶性化合物更可能透過附屬器官(如毛囊)滲透皮膚。
不過,人體角質層在身體各個部位的結構和化學性質都有顯著差異,這些差異影響有毒物質的滲透效率。掌部和足底的皮膚與身體其它部位的皮膚有很大的不同,因為掌部和足底的角質層適合承重和摩擦,並且沒有毛囊,而其它部分的角質層則擁有彈性和良好的感覺辨別力。除此之外,皮膚的滲透性還取決於角質層的擴散性和厚度。儘管角質層在手掌和腳底(在長繭區域的厚度為400至600μm)比起在手臂、背部、腿部、腹部的厚度(8至15μm)要厚得多,言下之意便是毒物要從這兩個地方的皮膚進入身體不容易。相對的,陰囊皮膚的特徵在於角質層薄和擴散性高,因此,正如馬拉松農藥在不同人類皮膚部位的相對吸收狀況所示,毒物很容易穿過陰囊皮膚,額頭皮膚的吸收較弱,而掌紋滲透性最低,因為掌紋角質層較厚且缺乏皮膚附屬器官。
很多人說經皮毒,其實就是透過皮膚的「經皮吸收」來造成的毒性。基本上經皮吸收是皮膚毒性吸收的第二階段,包括毒物通過表皮的下層(生發層、有棘層、顆粒層)及真皮的下層擴散。儘管這些皮膚分層各具有緊密的細胞連接點,但這些皮膚層作為防止毒物擴散的障壁功用,遠不如最外層的角質層。這些較內部的皮膚層與角質層相反,它們包含多孔、非選擇性、水溶性的擴散介質,所以一但毒物穿過角質層並透過擴散進入這些區域,就可能會快速進入真皮中,並進到靜脈和淋巴毛細管中,擴散到身體各處。
有幾種因素會影響皮膚吸收毒物,包括角質層的完整性、角質層的水合狀態、溫度、溶劑本身的特性,以及毒物分子的大小。因為角質層是決定皮膚滲透性的關鍵角色,所以去除角質層會導致表皮的滲透性顯著增加,無論是脂溶性還是水溶性的各種大小分子皆然。破壞角質層的毒化劑,例如酸和鹼,會增加角質層的滲透性,例如受到灼傷和已發生過各種皮膚病的皮膚,是最常見皮膚損傷使得滲透增強的案例,畢竟水深刻影響了受到破壞的皮膚的滲透性。在這種角質層被破壞的條件下,角質層部分含有約7%(重量)的水,這樣的水量使角質層的滲透率比完全乾燥時的滲透率高約10倍,此時與水接觸,角質層可以快速吸收水分,同時也可以把高度溶於水的毒物吸收到皮膚內部。同樣地,溫度升高也會增加真皮層的血流量,進而增加真皮的滲透性,特別是對於因職業暴露於化學物質(例如殺蟲劑)的人而言,這一點尤其重要,因為農業從業人員可能會在相對高溫下工作,這樣的環境條件會增加皮膚滲透性,並可能增加全身中毒的風險。
一般狀況下,食物中或化學品所用的賦形劑(即添加物),也可以改變毒物破壞角質層的機會,關鍵在於毒物在賦形劑中的溶解度。如果有毒物質能高度溶解於賦形劑中,便會使得人體吸收的有毒物質較少,若有毒物在賦形劑中的溶解度低,則會增加皮膚滲透性。此外,如二甲亞碸(DMSO)之類的溶劑,可藉由增加角質層的滲透性促進毒物透過皮膚滲透。儘管尚不能完全理解二甲亞碸增強皮膚滲透性的機制,但普遍認為其能夠:去除角質層中許多脂質基質,在滲透障壁上形成孔洞;改變角蛋白組態以改變蛋白質結構;發揮膨脹劑的作用。
(2)特殊途徑
毒物通常透過皮膚、肺或胃腸道吸收後進入血流,但是,在研究化學物質對實驗動物的影響時,也可以經由其它給藥途徑,最常見的途徑是:靜脈內、腹膜內、皮下和肌內。其中,靜脈內途徑便是將毒物直接引入血流,直接跳過上述的這些「吸收」過程。由於腹膜和腸繫膜有豐富的血液供應,且腹膜腔的表面積相對較大,如果在腹膜內注射外來物質,吸收的速率會較快。另外,這種給藥途徑可避免胃排空的延遲和變異性,因為腹膜內給藥的化合物主要透過門脈循環吸收,因此在到達其他器官之前,毒物便會先通過肝臟。相比之下,皮下和肌肉注射的吸收速率通常較低,但毒物會直接進入全身循環,因此,改變注射部位的血流便可改變皮下或肌內給藥的吸收率,例如,腎上腺素如果與毒物共同注射至肌內,會引起血管收縮並降低吸收率。
然而,化學物質的毒性不一定取決於給藥途徑。如果於腹膜內注射毒物,則大多數有毒物質會在進入全身循環之前,通過門脈循環進入肝臟。因此,通過腹膜內給藥,化合物可能會被肝臟完全代謝並進行生物轉化,隨後排至膽汁中而無法進入全身循環,像是Propranolol和利多卡因(lidocaine)這兩個藥物,就是第一個通過肝臟時就立刻被有效率萃取代謝掉的經典案例。因為腹膜內途徑容易於肝臟中萃取而減少全身可用率,導致藥物變成無效,所以若是對肝和胃腸道以外的器官具有毒性的化學物質,則要透過腹膜內給藥的途徑,這樣毒性就比由其他途徑(靜脈內、肌內或皮下)給藥的毒性更低。相反地,如果吸收率相等,在肝臟中沒有明顯生物轉化的化合物,很可能會顯示出相似的毒性,這便與給藥途徑無關。因此,透過比較不同途徑給藥後的毒性反應,可以得到有關生物轉化及外來物質排泄對毒性結果之影響的初步資訊。
撰寫這本《毒理學全書》,耗費的時間已經不是重點,是幾乎消耗我近九成以上的腦力,原因無他,就是這本書的內容非常扎實。有時候我在做編修,都覺得我是不是自己用筆上完一整堂的毒理學課程?更別說要如何利用深入淺出地講解毒理學的精髓?即使是現在回望當初撰寫的過程,依然覺得太不可思議了!
我相信市面上絕對找不到第二本可以把毒理學講得這麼透徹的書了,我可能也寫不出第二本比這本書更專業、更具深度,且適合普羅大眾閱讀的科普書籍。這本書的出版,剛好也感謝這段疫情時期帶給我喘息,讓我有近三年的時間可以好好地把這本書「磨」出來。
老實說,當初和臺灣商務印書館洽談出版這本書時,我既訝異又擔心,心想這本書會不會在出版之後很快就絕版?畢竟這本書和現行書籍市場的「邏輯簡單」取向背道而馳,實在讓人難以想像臺灣商務印書館擁有這般勇氣,願意出版這本如此深厚、紮實的著作!直到《毒理學全書》真的被裝訂起來後,我才發現,原來毒理學專書的外貌跟內容可以這麼親切,捨棄了復古、刻板與老套,加入了平易近人的解說與圖解,證實了即便是毒理學家也可以不斷創新。
在撰文期間,我真的一度起了想放棄的念頭,和編輯們討論了不下數十次,表達了我各式各樣的想法,但總是找到不放棄的藉口,只能不斷地對編輯說,「曉蕊總編,妳也真的是挺硬的」。
在這段刻苦的寫作期間,臺灣商務印書館的總編張曉蕊總是不厭其煩地問我:「請問是誰要樹立毒理學大師的地位呢?」、「你讓其他的書先發表,那些書永遠都不會是大師出的書了!」後來想想,也確實如此,如果好不容易拿到了一個專家頭銜,但日後出版的書籍卻沒有一本是直接闡述跟專業領域相關的專書,老實說真的很可惜,像是自己不承認自己的專業一樣。
在出版《毒理學全書》之前,我所出版的書籍雖然圍繞在毒理學的範疇,但多是以簡單、多元、實用、有趣的衛教議題為主軸,甚至結合生活時事來闢謠,重點式地向社會大眾解說正確資訊。然而,有時候資訊過於簡單,反而導致這些資訊流通不完整,讓假訊息有機可乘。
有鑑於此,這本書所提供的內容除了一部分淺顯的毒理學常識之外,但加入了大量毒理學的專業知識,這些是市面上其他書都看不到知識,特別是毒物代謝的核心概念「ADME」機轉,告訴民眾毒物進入人體內須透過吸收、分布、代謝、排除等步驟,方能達到排毒、去毒的效果;以及當毒物進入細胞內部時,是如何與遺傳物質DNA結合、破壞,甚至導致錯誤修補而走向癌化等相關過程。
我不否認這本書的內容確實艱深,因為我在撰寫的時候也時常崩潰,畢竟毒理學本身就很艱難,能寫出這本毒理學書籍是我此生莫大的榮幸。但也有鑒於編輯們的用心,讓一本看似遠在天邊的文字稿,可以真的進入我們的眼簾,讓社會大眾看得懂我要表達的毒理學是什麼。
身為致力於普及毒物知識的毒理學專家,大眾的健康我責無旁貸,雖然現在謠言、假新聞、錯誤資訊滿天飛,要扭轉一切很難,但如果現在不起身對抗,未來勢必將更難以招架,讓我們一起勇往直前吧!
芮妮‧阿爾薩拉夫(Renée Alsarraf)
岑永康、張珮珊